En 1539 llegó a la Nueva España para fundar la primera imprenta de México y América, en respuesta a la solicitud del obispo fray Juan de Zumárraga y del primer virrey de la Nueva España, don Antonio de Mendoza. Su patrón, Juan Cromberger, lo envió al nuevo continente para establecer la Casa de Juan Cromberger.
Su primer libro, impreso en México a finales de 1539, fue la Breve y más compendiosa doctrina christiana en lengua mexicana y castellana que contiene las cosas más necesarias de nuestra sancta fe cathólica, para el aprovechamiento destos indios naturales y salvación de sus ánimas, escrito por fray Juan de Zumárraga. Cromberger murió en 1540, y Paoli se independizó de los herederos en 1548; desde entonces pudo firmar como Juan Pablos y, a veces, añadía «briscense» o «lumbardo», en referencia a su origen. Murió repentinamente en 1560; había impreso 35 títulos en su característica letra gótica y grabados heráldicos en las portadas. En México, cada año se entrega el Premio Juan Pablos al mérito editorial.
